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藥物設計展望未來圖片

時間:2022-07-03 05:28:37 輔助設計與工程計算 我要投稿
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  藥物設計是隨著藥物化學學科的誕生相應出現的。下面小編為大家收集了藥物設計展望未來圖片,歡迎閱讀!

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  藥物設計與變構之歷史

  從代謝調控機制到分子信號轉導,變構調節是發現生物大分子功能調控的最直接有效的方法。變構調節分子針 對其變構位點與靶向活性位點的正構配體相比具有明顯的優點,例如更高的特異性,副作用少和毒性低。 因此變構調制分子在新藥的設計和開發中作為潛在的治療藥物正引起越來越多的關注。近年來,隨著對變構調節基本原理的進一步認識,再加上在變構作用領域強大 的技術和方法的開發,為發現變構蛋白,檢測和鑒定變構位點,設計和開發新型有效的變構藥物,以及重述變構調節蛋白和調節劑的普遍特征提供了前所未有的機 遇。在下面的幾篇文章里,我們盡量總結了變構領域歷史淵源,最新的研究進展,重點闡述之前提到的變構化合物。

  什么是變構調節?

  變構調節(Allosteric regulation),也叫別構調節,是指調節分子通過結合到一個蛋白上的變構位點(空間上不同于蛋白底物功能位點)來調控蛋白的功能活性。細胞中蛋白的變構調節形式是多種多樣的,包括結合相互作用(利用蛋白質,離子,脂質,小分子和DNA / RNA)和共價修飾(磷酸化,乙酰化和交聯(tethering)),光 吸收,環境擾動(pH,溫度,和離子強度)等。變構位點的擾動信號產生后觸發相關原子波動,氨基酸殘基網絡或結構域運動,傳遞到蛋白質功能位點區域,使其 構象或者理化性質發生改變,最終改變蛋白質的功能。變構調節能精確控制細胞中的正常細胞進程(包括細胞信號轉導,代謝,酶的催化,以及基因調控),是一種非常有效的機制。這種精細的蛋白內變構調節網絡調控一旦發生功能障礙會導致一些人類疾病的發生,比如癌癥,糖尿病,炎癥以及阿爾茲海默病等。

  變構效應現象最早發現于1901年的血紅蛋白對于氧氣結合的協同現象,隨后提出了Hill指數來定量該現象,其分子機制最早是由Monod, Changeux以及Jacob在60年后才建立。我們先來回顧一下已經提出過的變構效應模型。

  1.MWC模型及其擴展

  1965年,Monod、Wyman以及Changeux提出了變構效應的一個協調的對稱模型,稱為一致性狀態的MWC模型,用來解釋寡聚酶的協調機制。NWC模 型是基于以下的假設:1.調控蛋白是對稱的同源寡聚體;2.多聚體蛋白亞基構象以協同的方式改變;3.配體缺失時寡聚體自發存在離散對稱構象(R狀態), 配體結合后,原有構象中的每個亞基同時轉換為另一種構象(T狀態)。該模型最初用于解釋細菌調節劑和血紅蛋白的信號轉導和協同屬性,但現在已成功應用于闡 明變構膜受體和其他變構超分子組裝的機制中,例如分子伴侶GroEL CheA和CheW。Henry,Bettati,Hofrichter以及Eaton在2002年又進一步引入了三級雙態(TTS)模型,假設存在T和 R狀態中的亞基又各自存在親和力高(r)和低(t)構象之間的平衡,T狀態中的低親和力構象接近R狀態中的高親和力構象。該模型很好的解釋了變構抑制劑對血紅蛋白的氧親和力的改變,也揭示了大部分T狀態中的配體亞基與R狀態中的配體亞基具有相似的功能構象的現象。

  2.Koshland-Nemethy-Filmer(KNF)模型

  1966年,Koshland、Nemethy和Filmer引入了一種序貫誘導契合變構轉換機制,稱為KNF模型,是基于配體結合后蛋白構象發生構象改 變的實驗得到的發現。KNF模型假定配體與多聚體蛋白質的一個亞基結合能夠誘導該亞基的構象發生改變,從而重塑結合位點的構象以完全適應配體。在配體缺失 的情況下,KNF模型中蛋白排除任何構象改變。KNF模型的提出也為后來藥物設計中誘導契合方法的提出提供了早期理論模板。

  3.群體流動(Population Shift)模型

  該理論擴展了MWC模型,并認識到在溶液中蛋白群體存在著大量不同的構象,每個蛋白的構象和群體內構象分布是動態的,蛋白構象的相對群體將通過變構調節來 改變。當變構調節分子進入溶液后,將選擇與其最互補的蛋白構象群體中的變構位點來結合這些構象。隨著變構調節分子與變構位點的結合,大量蛋白其他構象經歷 了向可結合調節分子的構象群體流動,將構象狀態重新分布到對變構調節分子有利的構象。

  4.Morpheein模型

  Jaffe在2005年引入了變構調節的Morpheein模型,該模型為同源寡聚體(morpheein形式)可以組裝成兩種或多種不同形式的蛋白機 器,不同組裝形式之間的蛋白功能存在差異和動態轉換平衡。變構調節分子可以結合一種多聚體組裝形式并將相互轉換平衡轉移到其優選形式中。這個模型成功的解 釋了雙膽素原合成酶的雙重四級結構的變構調節新機制。

  這些理論模型的提出提供了對變構效應的理解,而近20年來一些生物物理學方法的廣泛應用(比如X射線晶體學,固態和弛豫擴散核磁共振(NMR),H /D交換質譜,高通量篩選(HTS),膜片鉗技術,電生理學技術為這些理論提供了大量實驗證據。近年來,變構藥物設計方法的發展推動體內的這種變構調節成 為藥物作用的一種模式,為設計新型的高效低毒藥物提供了前所未有的機遇,尤其是為以前無法獲得的激動型藥物設計提供了重要方法。可以預期在未來的10年 中,變構藥物尤其是變構激動劑將徹底改變藥物市場中當前很多無法觸及的疾病領域。精彩變構藥物設計方法和實例請見下回分解。

  參考文獻

  1.Lu S, Jang H, Muratcioglu S, Gursoy A, Keskin O, Nussinov R, Zhang J*. Ras conformational ensembles, allostery and signaling. Chem Rev. 2016, 116(11): 6607-6665.

  2. Lu S, Li S, Zhang J*. Harnessing allostery: a novel approach to drug discovery. Med Res Rev. 2014, 34(6): 1242-1285.

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